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热带海洋学报 >

2023 , Vol. 42 >Issue 4: 12 - 24

DOI: https://doi.org/10.11978/2022190

综述

红树林来源曲霉属和木霉属内生真菌次生代谢产物及活性研究进展

  • 梁寒峭 , 1 ,
  • 陈文凤 1 ,
  • 范益铠 1 ,
  • 朱子冬 1 ,
  • 马国需 2 ,
  • 陈德力 2, 3 ,
  • 田婧 , 1
展开
  • 1.北京城市学院生物医药学部, 北京 100083
  • 2.中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所, 北京 100193
  • 3.中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所海南分所海南省南药资源保护与开发重点实验室, 海南 海口 570311
田婧, 博士, 副教授, 研究方向为植物内生菌的成分研究。email:

梁寒峭(1986—), 博士, 教授, 研究方向为药用植物内生真菌活性物质研究。email:

Copy editor: 姚衍桃

收稿日期: 2022-09-14

  修回日期: 2022-11-15

  网络出版日期: 2022-12-08

基金资助

北京城市学院科研发展基金(KYF202003)

北京城市学院2022年度研究生科研创新项目(Yjscx202243)

收起

Research progress on the secondary metabolites and activities of endophytic fungi of genus Aspergillus and Trichoderma from mangroves

  • LIANG Hanqiao , 1 ,
  • CHEN Wenfeng 1 ,
  • FAN Yikai 1 ,
  • ZHU Zidong 1 ,
  • MA Guoxu 2 ,
  • CHEN Deli 2, 3 ,
  • TIAN Jing , 1
Expand
  • 1. Department of Biomedicine, Beijing City University, Beijing 100083, China
  • 2. Institute of Medicinal Plant Development, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100193, China
  • 3. Hainan Branch Institute of Medicinal Plant Development (Hainan Provincial Key Laboratory of Resources Conservation and Development of Southern Medicine), Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Haikou 570311, China
TIAN Jing. email:

Copy editor: YAO Yantao

Received date: 2022-09-14

  Revised date: 2022-11-15

  Online published: 2022-12-08

Supported by

Research and Development Foundation of Beijing City University(KYF202003)

2022 Graduate Research Innovation Project of Beijing City University(Yjscx202243)

Fold

摘要

红树林内生真菌因其高盐、高温、强光照、缺氧的生存环境而进化出独特的代谢途径, 进而产生了一大批种类丰富、结构新颖、活性显著的次生代谢产物, 使红树林来源的内生真菌次级代谢产物成为近年来的研究热点。在红树林内生真菌领域中, 曲霉和木霉属真菌是研究较多的两个属。本文对2018年1月—2022年10月红树林来源曲霉属内生真菌和2015年1月—2022年10月红树林来源木霉属内生真菌新次级代谢产物的化学结构及其生物活性研究进行综述, 按聚酮类、生物碱类、萜类、肽类与氨基酸类化合物等分别进行总结, 并提出目前研究中存在的问题, 为后续红树林内生真菌的研究提供借鉴和指导。

关键词： 红树林; 内生真菌; 曲霉属; 木霉属; 代谢产物

本文引用格式

梁寒峭 , 陈文凤 , 范益铠 , 朱子冬 , 马国需 , 陈德力 , 田婧 . 红树林来源曲霉属和木霉属内生真菌次生代谢产物及活性研究进展[J]. 热带海洋学报, 2023 , 42(4) : 12 -24 . DOI: 10.11978/2022190

Abstract

Mangrove endophytic fungi has evolved a unique metabolic pathway due to its high salt, high temperature, strong light and anoxic living environment, and then produced a large number of secondary metabolites with rich species, novel structure and significant activity, making the secondary metabolites of mangrove endophytic fungi a research hotspot in recent years. In the field of mangrove endophytic fungi, Aspergillus and Trichoderma are two genera that have been studied frequently. This paper reviews the recent advance on the chemical structure and biological activity of new secondary metabolites of the endophytic fungi of genus Aspergillus from mangrove from January 2018 to October 2022 and the endophytic fungi of genus Trichoderma from mangrove from January 2015 to October 2022, summarizes them by polyketones, alkaloids, terpenoids and other compounds, and highlights the challenges in the current research. It can provide reference and guidance for the future study of mangrove endophytic fungi.

Key words： mangroves; endophytes; genus Aspergillus; genus Trichoderma; secondary metabolites

在海洋与陆地的过渡带, 有一个特殊的潮间带生态系统, 因其孕育了多种多样的红树而被称为红树林生态系统(林鹏, 2001), 红树林生态系统在全球的气候变化过程中发挥着十分积极的作用(王友绍, 2021)。红树林生态系统微生物资源丰富(邓祖军 等, 2010), 从中分离得到的红树林真菌构成了海洋真菌的第二大类群(高剑, 2013; Jia et al, 2020)。红树林生态系统常年处于高盐、强光照、缺氧的环境(Palit et al, 2022), 使得红树林微生物产生的次级代谢产物也与陆生微生物存在较大差异, 往往能够产生一些化学结构新颖、生物活性显著的药物先导化合物(Carroll et al, 2022; Chen et al, 2022)。曲霉属和木霉属真菌是红树林生态系统中较为重要的两个微生物属, 也是目前分离得到次级代谢产物较多的两个属(Humberto et al, 2021)。本文对2018年1月—2022年10月红树林来源的曲霉属内生真菌和2015年1月—2022年10月红树林来源的木霉属内生真菌的次生代谢产物及其生物活性进行综述, 以期为红树林微生物资源的开发和利用提供依据。

1 红树林曲霉属内生真菌研究

曲霉属(genus Aspergillus)真菌是一类存在于自然界不同环境中的丝状真菌, 包括土曲霉、黑曲霉、烟曲霉、黄柄曲霉等(洪璇 等, 2020)。曲霉具有丰富的代谢酶, 能够产生结构新颖复杂、种类多样且具有生物活性的代谢产物。从Aspergillus sp. CNC-139中分离得到的化合物NPI-2350经化学合成得到了一种具有选择性的肿瘤血管阻滞剂plinabulin(NPI-2358) (Jimenez et al, 2020), 该药物通过与秋水仙碱结合位点的相互作用来抑制微管蛋白聚合, 从而阻止有丝分裂中的细胞周期。该药已于2010年完成了Ⅰ期临床试验, 2015年开展了用于非小细胞肺癌治疗的Ⅲ期临床试验。
由红树林内生曲霉产生的次级代谢产物结构新颖, 种类丰富, 主要包括聚酮类、生物碱类、萜类和肽类与氨基酸类化合物, 生物活性主要集中在抗炎、细胞毒、α-葡萄糖苷酶抑制和抑菌活性等。

1.1 聚酮类化合物

由微生物和植物产生的聚酮类化合物(Polyketide)的数量庞大, 是一大类结构多样化和生物活性多样性的天然产物。聚酮类化合物由聚酮合酶催化而来, 是内生真菌次级代谢产物中数量最多的一类化合物, 其结构复杂多样, 也使得其生物活性多样化, 目前已经成为新药的重要来源, 包括大环内酯、酚、醌、不饱和内酯和苯丙素等。
Yang等(2018)从红海榄茎叶中分离得到1株内生真菌Aspergillus nidulans, 该菌株在0.1%乙醇胁迫下, 产生了2个新蒽醌衍生物: isoversicolorin C(1)和isosecosterigmatocystin(2)。其中isoversicolorin C(1)对溶藻弧菌和鮰爱德华氏菌均具有较强的抑菌活性, 最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)分别为1μg·mL-1和4μg·mL-1。Guo等(2018)从中国海南岛一未知的植物中分离得到1株内生真菌Aspergillus sp. YHZ-1, 对其发酵产物进行提取分离后得到3个新化合物, 分别命名为asperphenone A—C(3—5), 其中化合物asperphenone A、B具有微弱的抑菌活性。Wu等(2018)从秋茄中分离得到1株内生真菌Aspergillus flavus QQSG-3, 并对其进行发酵培养, 从中得到了2个二苯醚类化合物(6—7)。
Cai等(2019c)从内生真菌Aspergillus sp. ZJ-68中也分离得到5个聚酮类化合物, 分别为苯并呋喃类化合物asperfuranoids A—C(8—10)和苯丙类衍生物asperpanoid A—B(11—12), 其中asperpanoid A(11)对α-葡萄糖苷酶具有较强的抑制活性, IC50为12.4µM。Wu等(2019)从老鼠簕新鲜叶片内生真菌Aspergillus sp. HN15-5D中分离得到3个新的异香豆素类衍生物aspergisocoumrins A—C(13—15), 其中aspergisocoumrins A(13)和B(14)对MDA-MB-435具有细胞毒活性, 半抑制浓度值分别为5.08µM和4.98µM。化合物(1—15)的结构见图1。
图1 红树林曲霉属真菌中分离得到的聚酮类化合物(1—15)[改自Yang等(2018)、Guo等(2018)、Wu等(2018)、Cai等(2019c)、Wu等(2019)]

Fig. 1 Polyketides isolated from genus Aspergillus mangrove (1—15) [after Yang et al (2018), Guo et al (2018), Wu et al (2018), Cai et al (2019c), and Wu et al (2019)]

Elsbaey等(2022)从白骨壤果实内生真菌Aspergillus versicolor中分离得到了1种新的α-吡酮衍生物Allantopyrone E(16), 具有二芳基取代的α-吡啶酮结构, 此类化合物在自然界中很少发现, 对HeLa细胞具有细胞毒性作用, IC50值为50.97μM。郝丽丽(2020)将从老鼠簕中分离得到的内生真菌Aspergillus sp. GXNU-A9 在不同培养基条件下(0.5%盐度大米培养基、0.5%盐度液体培养基、3%盐度大米培养基)进行发酵培养, 利用多种色谱方法以及重结晶方法分离得到3个新聚酮类化合物, 分别为asperlide A(17)、guanxidone A(18)、guanxidone B(19)。其中, 化合物18、19对一氧化氮(NO)均有抑制作用, IC50值分别为8.22µM和32.49µM。Zhang等(2023)也从该菌发酵产物中分离到1种新的内酯asperlactone A(20), 并测定了其抗炎活性, IC50值为16.69µM。Guo等(2020)从老鼠簕根部内生真菌Aspergillus sp. 085242的发酵产物中分离鉴定出4种新furo[2-h]异香豆素类化合物, 分别为asperisocoumarin G(21)、asperisocoumarin H(22)、(±)-asperisocoumarin I [(±)-23]。其中, asperisocoumarin G(21)表现出α-葡萄糖苷酶抑制活性, IC50值为392.4μM; asperisocoumarin I(23)的外消旋体对沙门氏菌表现出中等抗菌活性, 抑菌圈直径为14 mm。
Wang等(2021)从白骨壤叶片内生真菌Aspergillus sydowii #2B中分离得到2个新的吡酮衍生物, 分别为2-(12S-hydroxypropyl)-3-hydroxymethyl-6-hydroxy-7-methoxychromone(24)和(±)-pyrenocine S (25)。其中, 化合物24对脂多糖(LPS)诱导的RAW 246.7细胞中一氧化氮(NO)的产生具有较弱的抑制作用, 其IC50值为40.15μM; 化合物23对前列腺癌VCaP细胞有细胞毒性, 其IC50值为7.92μM。Xiao等(2021)从红树林无瓣海桑内生真菌Aspergillus sp. 16-5C中分离得到1个新的蒽醌类化合物asperquinone A (26)。上述化合物(16—26)的结构见图2。
图2 红树林曲霉属真菌中分离得到的聚酮类化合物(16—26)[改自Elsbaey等(2022)、郝丽丽等(2020)、Zhang等(2023)、Guo等(2020)、Wang等(2021)、Xiao等(2021)]

Fig. 2 Polyketides isolated from genus Aspergillus mangrove (16—26) [after Elsbaey et al (2022), Hao et al (2020), Zhang et al (2023), Guo et al (2020), Wang et al (2021), and Xiao et al (2021)]

Zhou等(2020, 2021)从正红树内生真菌Aspergillus candidus LDJ-5中分离得到16个化合物, 分别为asperterphenyllins A—G(27—33)、prenylterphenyllins F—J(34, 35, 37—39)和prenylcandidusins D—G(36, 40—42), 其中asperterphenyllins A(27)是第一个由C-C键连接的对三苯二聚体, prenylcandidusins D(36)是一种罕见的6、5、6、6融合环体系。asperterphenyllins A(27)对抗流感病毒A(H1N1)和蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)具有抑制活性, 半抑制浓度值分别为53µM和21µM。asperterphenyllin C(29)和prenylterphenyllins H(37)对变形杆菌具有明显的抑菌活性, MIC值分别为19μg·mL-1和22μg·mL-1。asperterphenyllin G(33)对L-02、MGC-803、HCT-116、BEL-7402、A549、SH-SY5Y、Hela、U87和HO8910细胞系半抑制浓度值分别为1.7、1.0、0.8、6.0、0.4、0.6、1.7、0.9和1.3µM; prenylterphenyllins H(37)对L-02、MGC-803、HCT-116、A549、SH-SY5Y和HeLa细胞系半抑制浓度值分别为3.5、0.7、0.5、0.4、0.6和2.0μM。上述化合物(27—42)的结构见图3。
图3 红树林曲霉属真菌中分离得到的聚酮类化合物(27—42)[改自Zhou等(2020, 2021)]

Fig. 3 Polyketides compounds isolated from genus Aspergillus mangrove (27—42) [after Zhou et al (2020, 2021)]

1.2 生物碱类化合物

生物碱类化合物是存在于自然界中的一类含氮的碱性有机物的总称, 在内生真菌次级代谢产物中经常存在(李庆欣 等, 2013), 通常具有生物活性。在红树林内生曲霉次级代谢产物中, 以哌嗪类生物碱居多。
Cui等(2018)从海漆内生真菌Aspergillus versicolor SYSU-SKS025中分离得到一对3-arylisoindolinone对映体结构, 命名为(±)-asperglactam A(43)。(±)-43对α-葡萄糖苷酶有中度抑制活性, IC50值分别为50.5、60.1μM。Cai等(2019b)从红树林植物秋茄内生真菌Aspergillus sp. SK-28中分离得到一对二酮哌嗪生物碱二聚体的对映体(±)-asperginulin A(44), 化合物44具有一个前所未有的6/5/4/5/6五环骨架, 并且对网状藤壶具有防污活性。Ye等(2021)也从无瓣海桑内生真菌Aspergillus sp. 16-5C中分离到6种新的二酮哌嗪生物碱, 分别命名为aspergiamides A—F(45—50)。aspergiamides A(45)和aspergiamides C(47)对α-葡萄糖苷酶具有抑制作用, 半抑制浓度值分别为18.2µM和83.9µM。Bai等(2022)从角果木内生真菌Aspergillus niger JX-5中分离到一种新的哌嗪二酮类生物碱nigerpiperazine A(51), 该化合物对棉铃虫具有抑制活性, IC50值为422µM。上述化合物(43—51)的结构见图4。
图4 红树林曲霉属真菌中分离得到的生物碱类化合物(43—51)[改自Cui等(2018)、Cai等(2019b)、Ye等(2021)、Bai等(2022)]

Fig. 4 Alkaloid compounds isolated from genus Aspergillus mangrove (43—51) [after Cui et al (2018), Cai et al (2019b), Ye et al (2021), and Bai et al (2022)]

1.3 萜类化合物

萜类化合物是指具有(C5H8)n通式以及其含氧和不同饱和程度的衍生物, 可以看成是由异戊二烯或异戊烷以各种方式连结而成的一类天然化合物。从数目来看, 目前从红树林来源内生真菌中分离得到的倍半萜数目最多, 具有抗炎、抑菌等药理活性。
Wang等(2018)从泰国红树林植物Xylocarpus moluccensis中分离得到1株曲霉属真菌Aspergillus sp. xy02, 并从中分离得到7个倍半萜类化合物, 分别为(7R,10S)-7,10-epoxysydonic acid(52) 、(7S,10S)-7,10-epox ysydonic acid(53) 、(7R,11S)-7,12-epoxysydonic acid(54) 、(7S,11S)-7,12-epoxysydonic acid(55)、7-deoxy-7,14-didehydro-12-hydroxysydonic acid(56) 、(Z)-7-deoxy-7,8-didehydro-12-hydroxysydonic acid(57)和 (E)-7-deoxy-7,8-didehydro-12-hydroxysydonic acid(58)。其中, 化合物53、54、56、58对革兰氏阳性金黄色葡萄球菌ATCC 25923具有中等的抑菌活性。Wu等(2018)从Aspergillus flavus QQSG-3中分离得到4个酚类双没药烷倍半萜类化合物(59—62), 对其进行α-葡萄糖苷酶抑制活性评价, 其中化合物59和61具有较强的抑制作用, IC50值分别为4.5和3.1µM。Cai等(2019a)从秋茄新鲜叶片内生真菌Aspergillus sp. ZJ-68的发酵产物中分离得到11个蛇床子型倍半萜asperophiobolins A—K (63—73), 其中asperophiobolins H—J(70—72)对脂多糖诱导的RAW 264.7巨噬细胞产生一氧化氮具有抑制作用, IC50值分别为21、24、16μM, asperophiobolins H (70)对结核分枝杆菌蛋白酪氨酸磷酸酶B也具有抑制作用, IC50值为19μM。
朱琰兰(2020)综合应用各种分离手段, 从Aspergillus sp. xy14中分离得到1个新的DMOA衍生型杂萜化合物——asperterpenes P(74)。张娜等(2021)采用多种层析及高效液相色谱等技术, 从1株来自木果楝内生真菌Aspergillus terreus xy03的发酵物中分离得到了1个新杂萜类化合物asptercin A (75)。Zhou等(2022)从老鼠簕内生真菌Aspergillus sp. GXNU-MA1中分离到1个新的倍半萜gxsespene A(76), 该化合物对脂多糖(LPS)诱导RAW 264.7巨噬细胞细胞系产生的炎症具有抗炎作用, IC50值为16.15μM。化合物(52—76)的结构见图5。
图5 红树林曲霉属真菌中分离得到的萜类化合物(52—76)[改自Wang等(2018)、Wu等(2018)、Cai等(2019a)、朱琰兰等(2020)、张娜等(2021)、Zhou等(2022)]

Fig. 5 Terpenoids isolated from genus Aspergillus mangrove (52—76) [after Wang et al (2018), Wu et al (2018), Cai et al (2019a), Zhu et al (2020), Zhang et al (2021), and Zhou et al (2022)]

1.4 肽类与氨基酸类化合物

除聚酮类、生物碱类、萜类化合物外, 研究人员也从红树林来源曲霉属内生真菌中分离得到了肽类和氨基酸类化合物。如Yang等(2018)从红海榄茎叶中分离得到的Aspergillus nidulans菌株在0.1%乙醇胁迫下, 产生了一个氨基酸衍生物glulisine A(77)。Girich等(2022)从越南秋茄叶子内生真菌Aspergillus terreus中分离到3个新的三肽衍生物, 通过核磁共振和ESIMS技术的结合, 确定了分离出的化合物的结构, 分别为asterripeptides A—C(78—80), 这三个化合物对H9c2、DLD-1、MCF-7和PC-3细胞系均具有微弱的细胞毒活性。化合物(77—80)的结构见图6。
图6 红树林曲霉属真菌中分离得到的肽类与氨基酸类化合物(77—80) [改自Yang等(2018)、Girich等(2022)]

Fig. 6 Peptides and amino acids isolated from genus Aspergillus mangrove (77—80) [after Yang et al (2018) and Girich et al (2022)]

2 红树林木霉属内生真菌研究

木霉属(genus Trichoderma)真菌是一种在世界范围内广泛存在的丝状真菌, 一直是公认的植物疾病防治真菌, 能促进植物的生长发育(杨曦亮 等, 2021)。近年来木霉因其特有的生物活性而受到广泛关注, 其中次生代谢产物的多样性是其应用潜力的主要来源(陈长锟 等, 2020)。
与红树林来源曲霉内生真菌次级代谢产物研究相比, 木霉属真菌的次级代谢产物的研究较少, 其主要次级代谢产物为聚酮类化合物、萜类化合物和肽类化合物。各项国内外药理活性实验证明, 木霉次级代谢产物具有抗病毒、抗菌、抗炎、细胞毒、α-葡萄糖苷酶抑制活性等多种生物活性(张敏 等, 2015)。

2.1 聚酮类化合物

Zhang等(2017a)从苦郎树茎皮部位分离得到1株木霉属真菌Trichoderma sp. 307, 将其与Acinetobacter johnsonii B2共培养后, 从其发酵产物中分离得到3种新化合物: botryorhodine H(81)、(3R, 7R)-7-hydroxy-de-O-methyllasiodiplodin(82)、(3R)-5-oxo-deO-methyllasiodiplodin(83)。化合物81—83均表现出较强的α-葡萄糖苷酶抑制活性, IC50值分别为8.1、25.8和54.6µM。同时, 化合物81也表现出对大鼠泌乳素瘤MMQ和大鼠垂体腺瘤GH3细胞系具有较强的细胞毒活性, IC50值分别为3.09μM和3.64μM。Zhao等(2022)从植物海漆根部分离得到菌株Trichoderma harzianum D13, 从其发酵产物中分离得到1个新的聚酮衍生物nafuredin C(84), 该化合物对水稻稻瘟病菌具有明显的抑菌活性, 最低抑菌浓度(MIC)为8.63µM。化合物(81—84)的结构见图7。
图7 红树林木霉属真菌中分离得到的聚酮类化合物(81—84)[改自Zhang等(2017a)、Zhao等(2022)]

Fig. 7 Polyketides isolated from genus Trichoderma mangrove (81—84) [after Zhang et al (2017a) and Zhao et al (2022)]

2.2 萜类化合物

张敏等(2015)和Zhang等(2017b)从木果楝属植物内生真菌Trichoderma sp. Xy24 中分离得到6个新化合物, 分别为10,11-dihydroxy-cyclonerodiol(85)、14-hydroxy-trichoacorenol(86)、(9R,10R)-dihydro-harzianone (87)、cyclonerodiol B(88)、trichoacorenols B、C(89—90)。其中, 化合物85—86和88—90为倍半萜类化合物, 87为Harziane型二萜类化合物, 此类化合物为木霉特征性代谢产物。随后从生长异常的菌液中分离并鉴定了1株芽孢杆菌, 利用该菌对Harzianone进行生物转化, 获得了8个新Harziane型二萜类转化产物, 分别为4β-hydroxy-harzianone(91)、2α-hydroxy-harzianone(92)、2α,17-dihydroxy-harzianone(93)、3α-hydroxy-3β,17-epoxy-harzianone(94)、3β,17-epoxy-harzianone(95)、Harzianone acid(96)、3β,4β-dihydroxy-harzianone(97)和2α,3β-dihydroxy-harzianone(98)。化合物84可以通过抑制脂多糖(LPS)诱导RAW 264.7巨噬细胞细胞系中一氧化氮(NO)的产生而起到抗炎作用, 在0.1μM时抑制率为75.0%。Zhang等(2017a)从苦郎树茎皮部位分离得到1株木霉属真菌Trichoderma sp. 307, 将其与Acinetobacter johnsonii B2共培养后, 从其发酵产物中分离得到2个新的倍半萜——microsphaeropsisin B(99)和C(100)。化合物(85—100)结构见图8。
图8 红树林木霉属真菌中分离得到的萜类化合物(85—100)[改自张敏等(2015)、Zhang等(2017b)、Zhang等(2017a)]

Fig. 8 Terpenoids isolated from genus Trichoderma mangrove (85—100) [after Zhang et al (2015, 2017b), and Zhang et al (2017a)]

2.3 肽类化合物

Zhao等(2022)从植物海漆根部分离得到菌株Trichoderma harzianum D13, 并从其发酵产物中分离得到1个新杂环二肽化合物, 命名为trichodermamide G(101)。该化合物为新型的外硫二酮哌嗪衍生物, 具有前所未有的含有硫桥的环状体系, 在自然界中非常少见。化合物101的结构见图9。
图9 红树林木霉属真菌中分离得到的肽类化合物(101)[改自Zhao等(2022)]

Fig. 9 Peptides isolated from genus Trichoderma mangrove (101) [after Zhao et al (2022)]

3 总结与展望

本文按化合物结构类型对2018年1月—2022年10月红树林来源曲霉属内生真菌和2015年1月—2022年10月所有红树林来源木霉属内生真菌的新次级代谢产物进行了综述。根据本文对该时间段的统计结果, 曲霉属真菌产生的新次级代谢产物共80个, 包括聚酮类42个(占53%)、生物碱类9个(占11%)、萜类25个(占31%)、肽类与氨基酸类4个(占5%)。而木霉属真菌产生的新次级代谢产物共21个, 包括4个聚酮类化合物(占19%)、16个萜类化合物(占76%)、1个肽类化合物(占5%), 占比情况如图10所示。对比二者的化合物类型可以发现, 曲霉属次级代谢产物以聚酮类化合物居多, 木霉属次级代谢产物以萜类居多; 生物碱类化合物在曲霉属次级代谢产物中经常有发现, 且主要为哌嗪类生物碱, 但在木霉属次级代谢产物中却很少有生物碱类化合物的存在; 曲霉属次级代谢产物中萜类化合物以倍半萜为主, 而木霉中以木霉属特征性代谢产物Harziane型二萜为主, 其次才是倍半萜类化合物。
图10 红树林来源曲霉属(a)和木霉属(b)真菌产生的不同类型新次级代谢产物占比情况

Fig. 10 Proportion of different types of new secondary metabolites produced by genus Aspergillus (a) and genus Trichoderma (b) from mangroves

从宿主植物来看, 秋茄、正红树和老鼠簕是曲霉属菌株的主要宿主植物, 分别占33%、20%和14%; 木果楝、苦郎树、海漆为木霉属菌株的宿主植物, 分别占67%、24%和9%(图11)。总体来看, 各种宿主植物来源的内生真菌均具有很高的研究价值。从生物活性来看, 曲霉属真菌产生的次级代谢产物中, 有40个化合物具有生物活性(占50%), 其中又以抑菌活性占多数, 其次是细胞毒活性、α-葡萄糖苷酶抑制活性、抗炎活性, 以及抗病毒、抗虫、抗藤壶等其他活性; 木霉属真菌产生的次级代谢产物中有6个具有生物活性(占29%), 同样集中在α-葡萄糖苷酶抑制活性、抑菌活性、细胞毒活性和抗炎活性。可以推测曲霉属和木霉属次级代谢产物在抑菌、抗肿瘤、糖尿病等领域具有巨大潜力。
图11 红树林来源曲霉属(a)和木霉属(b)真菌宿主植物情况

Fig. 11 Host plants of genus Aspergillus (a) and genus Trichoderma (b) from mangroves

从以上数据可以看出, 目前来自红树林微生物的药物和处于不同临床阶段的活性物质很多具有较强的活性(王成 等, 2019), 正在或将来为人类的生命健康做出巨大贡献。因此, 红树林生态系统可以看作一个巨大的、潜在的未来新药来源的宝库, 很有可能为新药研究与开发提供大量的模式结构和药物前体。然而在对红树林微生物的研究过程中仍然存在着一些问题, 首先是大多数研究的培养条件比较单一, 不能还原其原始生存环境, 导致沉默基因无法激活(朱伟明 等, 2011), 不能合成相应的次级代谢产物; 其次是来源于内生菌的次级代谢产物的产量低, 往往都是以毫克为单位, 加之合成途径不明确, 因而不能人工合成(马丽丽 等, 2021), 导致其难以大规模研究与应用; 另外, 目前对内生菌次级代谢产物的实践应用研究较少(靳锦 等, 2018), 大多数仍停留在细胞层面, 没有进一步对化合物加以修饰、进行动物实验或机制研究, 这可能与其产量低也有一部分关系。
综上所述, 进一步探索研究红树林来源内生真菌是非常有必要的, 建议从以下几个方面进行开展: 1) 内生菌菌株的获得: 目前对海洋真菌的研究仍是冰山一角, 加大样本采集数量是研究过程中必不可少的环节。而内生菌的获得又不同于其他菌株, 因此可以建立合理规范的红树林内生菌采集规范流程, 加大采集量, 以获得更多红树林内生真菌。2) 次生代谢产物的获得: 可通过加大发酵量, 优化发酵技术, 提升其产量; 也可以通过改变培养条件、生物合成、化学结构修饰等途径, 获得更多结构新颖的次级代谢产物。3) 研究更加深入: 对真菌基因层面进行研究, 确定化合物相关合成基因, 阐明其合成途径; 对次级代谢产物的生物活性进行计算机模拟药物筛选或者动物模型试验, 研究其作用通路和靶点, 确定其作用机制。4) 增大成药性研究: 目前新型次级代谢产物的数量逐年递增, 但作为新药进行开发的却很少, 可以整合相关研究单位和药企, 对具有明显药理活性的化合物进行新药开发, 增加成药的可能性。

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