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热带海洋学报 >

2024 , Vol. 43 >Issue 2: 135 - 139

DOI: https://doi.org/10.11978/2023058

海洋生物学

北部湾柱状角孔珊瑚水螅体次级代谢产物研究

  • 冯广福 , 1, 2 ,
  • 何洁怡 3 ,
  • 白猛 1, 2 ,
  • 易湘茜 1, 2 ,
  • 刘昕明 1, 2 ,
  • 罗连响 3, 4 ,
  • 高程海 , 1, 2
展开
  • 1.广西中医药大学海洋药物研究院, 广西 南宁 530200
  • 2.广西海洋药物重点实验室, 广西 南宁 530200
  • 3.广东医科大学海洋生物医学研究所, 广东 湛江 524023
  • 4.广东湛江海洋生物医学研究所, 广东 湛江 524023
高程海。email:

冯广福 (1995—), 男, 河南省焦作市人, 硕士研究生, 主要从事海洋天然药物研究。email:

Copy editor: 殷波

收稿日期: 2023-05-09

  修回日期: 2023-06-04

  网络出版日期: 2023-06-16

基金资助

广西壮族自治区自然科学基金项目(2020GXNSFGA297002)

广西壮族自治区重点实验室项目(23-026-03)

广西中医药大学“桂派中医药传承创新团队”项目(2022A007)

广西壮族自治区中医药高层次人才项目(2022C008)

广西壮族自治区研究生教育创新项目(YCSY2022051)

收起

Secondary Metabolites from Hydaranth of Coral Goniopora columna in the Beibu Gulf

  • FENG Guangfu , 1, 2 ,
  • HE Jeyi 3 ,
  • BAI Meng 1, 2 ,
  • YI Xiangxi 1, 2 ,
  • LIU Xinming 1, 2 ,
  • LUO Lianxiang 3, 4 ,
  • GAO Chenghai , 1, 2
Expand
  • 1. Institute of Marine Drugs, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530200, China
  • 2. Guangxi Key Laboratory of Marine Drugs, Nanning 530200, China
  • 3. The Marine Biomedical Research Institute, Guangdong Medical University, Zhanjiang 524023, China
  • 4. The Marine Biomedical Research Institute of Guangdong Zhanjiang, Zhanjiang 524023, China
GAO Chenghai. email:

Copy editor: YIN Bo

Received date: 2023-05-09

  Revised date: 2023-06-04

  Online published: 2023-06-16

Supported by

Natural Science Foundation of Guangxi(2020GXNSFGA297002)

Guangxi key Laboratory Project(23-026-03)

Guangxi University of Chinese Medicine “Guipai Traditional Chinese Medicine Inheritance and Innovation Team” Project(2022A007)

High-level Talent of Guangxi Traditional Chinese Medicine(2022C008)

Innovation Project of Guangxi Graduate Education(YCSY2022051)

Fold

摘要

为了研究柱状角孔珊瑚(Goniopora columna)水螅体的次级代谢产物, 采用硅胶柱层析、凝胶柱层析及半制备高效液相色谱对柱状角孔珊瑚水螅体粗提物中次级代谢产物进行分离纯化, 利用现代波谱技术鉴定其结构, 并对获得的次级代谢产物进行非小细胞肺癌A549细胞(non-small cell lung cancer A549 cells, NSCLC)的抗癌活性筛选。结果表明, 从柱状角孔珊瑚水螅体中分离鉴定出8种化合物, 分别为alkalgoniopora A (1)、茶碱 (2)、胸腺嘧啶脱氧核糖核苷 (3)、尿嘧啶 (4)、胸腺嘧啶 (5)、pregna-5,20-dien-3β-ol (6)、cinnamic acid (7)和原儿茶酸 (8), 其中化合物1为新发现的生物碱。初步细胞毒活性测试显示, 化合物1、2和6对NSCLC增殖有较弱的抑制活性, 其余化合物对NSCLC增殖无明显抑制活性。

关键词： 柱状角孔珊瑚; 水螅体; 次级代谢产物; 非小细胞肺癌A549细胞

本文引用格式

冯广福 , 何洁怡 , 白猛 , 易湘茜 , 刘昕明 , 罗连响 , 高程海 . 北部湾柱状角孔珊瑚水螅体次级代谢产物研究[J]. 热带海洋学报, 2024 , 43(2) : 135 -139 . DOI: 10.11978/2023058

Abstract

In order to investigate the secondary metabolites in hydranth of coral Goniopora columna, the ethanol extracted products were isolated and purified by silica gel column chromatography, Sephadex LH-20 gel column chromatography and semi-preparative high-performance liquid chromatography (HPLC). Their structures were identified by modern spectral technology. Meanwhile, the cytotoxicities of 1 ~ 8 were tested against anti-non-small cell lung cancer A549 cells (NSCLC) lines. As a result, a new alkaloid 1 and seven known compounds 2 ~ 8 were isolated and identified as alkalgoniopora A (1), theophylline (2), thymine deoxyribonucleoside (3), uracil (4), thymine (5), pregna-5, 20-dien-3β-ol (6), cinnamic acid (7) and protocatechuic acid (8). Among them, compounds 1, 2 and 6 had weak inhibitory activity on the proliferation of NSCLC, while other compounds had no obvious inhibitory activity on the proliferation of NSCLC. This investigation provides a reference basis for the study of metabolites and exploration of medicinal activity in hydranth of coral Goniopora columna.

Key words： Goniopora columna; hydranth; secondary metabolites; non-small cell lung cancer A549 cells (NSCLC)

海洋天然产物的分离是天然药物化学研究的重要方向之一(Haque et al, 2022)。由于海洋生物和陆地生物次生代谢物合成途径的巨大差异, 以及海洋次生代谢物化学和功能的多样性, 致使海洋天然产物在药物先导化合物的发现中发挥着重要作用(Montuori et al, 2023)。近年来, 从珊瑚中发现了许多具有显著药理活性和结构新颖的次生代谢物。郭跃伟团队从石珊瑚Tubastraea sp.中分离得到aplysinopsin类生物碱类似物具有显著的抗肿瘤活性(张文 等, 2006)。曾艳波团队从短指软珊瑚(Sinularia flexibilis)中发现2个甾体类化合物(3β,23S)-ergosta-5,24(28)-diene-3,23-diol和4α-methyl-3β,14β-dihydroxy-5α-ergost-24(28)-en-23-one对人慢性髓原白血病细胞K562具有细胞毒活性, 50%抑制浓度(half maximal inhibitory concentration, IC50)值分别为5.42µg·mL-1和4.80µg·mL-1 (高亚欣 等, 2023)。因此, 开展珊瑚中活性显著的生物碱类和甾体类次级代谢产物的研究可作为寻找抗肿瘤药物先导化合物有效途径之一。柱状角孔珊瑚(Goniopora columna)属石珊瑚目(Scleractinia)滨珊瑚科(Poritidae)动物(Liu, 2008), 广泛分布于中国南海和北部湾海域。由于海洋生境的特异性, 柱状角孔珊瑚可能产生结构新颖、活性显著的次生代谢产物。因此, 从广西北部湾斜阳岛海域采集柱状角孔珊瑚水螅体进行研究, 采用多种现代分离方法获得其中的次级代谢产物, 并对化合物进行抗非小细胞肺癌A549细胞(non-small cell lung cancer A549 cells, NSCLC)活性筛选, 以期获得潜在的先导化合物。

1 材料和方法

1.1 主要仪器与试剂

Waters e2695 高效液相色谱仪(high performance liquid chromatography, HPLC)(WATERS, 美国), Bruker 500MHz超导核磁共振仪(Bruker, 德国), 步琦C-620中压制备色谱仪(上海沃珑仪器有限公司), EYEL4 N-1400 旋转蒸发仪(上海爱朗仪器有限公司), CP3102十万分之一电子天平(上海志荣电子科技有限公司), 优普UPH-11-20TN超纯水机(ELGA, 英国),COSMOSIL分析色谱柱(Nacalai tesque, 日本), WFH-2038暗箱式紫外分析仪(杭州齐威仪器有限公司), 200~300目正相硅胶(青岛海洋化工有限公司), HSGF 254薄层层析硅胶板(thin-layer chromatography silica gel plate, TLC)(烟台江友硅胶开发有限公司), 十八烷基硅烷键合硅胶(上海麦克林生化科技股份有限公司), Sephadex LH-20 (上海麦克林生化科技股份有限公司), 石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、丙酮、甲醇、乙醇(分析纯)(成都科隆化学品有限公司), 甲醇(色谱纯)(上海星可高纯溶剂有限公司), 氯仿(分析纯)(昆山金城试剂有限公司)。

1.2 生物样品

柱状角孔珊瑚(G. columna)水螅体生物样品由广西大学海洋学院提供, 于2021年7月在广西北海斜阳岛采集, 由广西中医药大学刘昕明副研究员鉴定为柱状角孔珊瑚(G. columna)水螅体, 样品存放在广西中医药大学海洋药物研究院(编号2021-GXIMD-0020)。

1.3 提取与分离

柱状角孔珊瑚(G. columna)水螅体样品90g, 经95%乙醇浸提3次, 每次间隔3d, 合并浓缩提取液, 得到橘红色油状浸膏20g。乙醇浸膏(20g)经过减压正向硅胶柱层析[氯仿:甲醇=9:1 → 0:10 (v/v)]得到7个组分(Fr.A1 ~ Fr.A7)。
组分Fr.A2 (1.3g)为黄棕色油状浸膏, 中压反相柱色谱分离, 甲醇-纯水系统洗脱, 依次为甲醇:纯水=3:7 → 10:0 (v/v), 流速为10mL·min-1, TLC点板合并后, 得到6个组分, 标记为组分Fr.A2-1 ~ Fr.A2-6。HPLC分析后对组分Fr.A2-4 (382mg)组分进行液相纯化制备(COSMOSIL C18半制备色谱柱250mm × 10mm), 条件为色谱甲醇:纯水=23:77 (v/v)等度洗脱分离制备, 流速为3mL·min-1, 得到化合物2 (13mg, tR=16.6min)和化合物3 (5mg, tR=13.1min)。组分Fr.A3 (0.9g)为橘红色油状浸膏, 凝胶柱色谱分离, 甲醇洗脱, 在组分Fr.A3-26 ~ Fr.A3-31中得到化合物4 (4.5mg, tR=12.8min)和化合物5 (11mg, tR=17.2min)。组分Fr.A5 (1.2g)为橘黄色油状浸膏, 常压正相柱色谱分离, 氯仿-丙酮系统洗脱, 以氯仿:丙酮=9:1 → 8:2 (v/v)洗脱, TLC点板合并, 得到组分Fr.A5-1 ~ Fr.A5-8组分, 组分Fr.A5-5 (426mg)经HPLC分离制备, 制备条件为色谱甲醇:纯水=1:3 (v/v)等度洗脱分离制备, 得到化合物6 (6mg, tR=36.7min)和化合物8 (3mg, tR=16.8min)。组分Fr.A6 (0.5g)为橘黄色油状浸膏, 中压正相柱色谱分离, 氯仿:丙酮=7:3 → 1:1 (v/v)洗脱, TLC点板合并, 得到组分Fr.A6-1 ~ Fr.A6-10组分, 组分Fr.A6-7 (78mg)经HPLC分离制备, 制备条件为色谱甲醇:纯水=23:77 (v/v)等度洗脱分离制备, 得到化合物7 (3.5mg, tR= 23.2min)。组分Fr.A7 (1.2g)为黄色油状浸膏, 中压正相柱色谱分离, 氯仿:甲醇=8:2 → 1:1 (v/v)洗脱, TLC点板合并, 得到组分Fr.A7-1 ~ Fr.A7-9组分, 组分Fr.A7-4 (128mg)经HPLC分离制备, 制备条件为色谱甲醇:纯水=21:79 (v/v)等度洗脱分离制备, 得到化合物1 (4mg, tR=16.8min)。

1.4 非小细胞肺癌A549细胞毒活性测定方法

选用非小细胞肺癌A549细胞为试验对象, 通过CCK-8测试法(邵军丽 等, 2016), 用细胞计数试剂盒Kit-8 (CCK-8)(Beyotime Biotech, 上海)检测细胞存活率, 阳性对照为顺铂。将细胞以5×103个·孔-1的密度接种到96孔板中, 用递增剂量的化合物处理24h。然后在每孔中加入CCK-8试剂。培养1h后用酶标仪测定450nm处的吸光度。此外, 使用GraphPad Prism 8 (GraphPad Software, Sandiego, 加拿大)计算50%抑制浓度(IC50)值。

2 结果与分析

2.1 化合物结解析

从柱状角孔珊瑚(G. columna)水螅体中分离出8个化合物, 结构如图1所示。其中, 化合物 1 为新化合物, 化合物 2~8 为已知化合物。
图1 化合物1~8的化学结构

Fig.1 Chemical structures of compounds 1

化合物 1: 黄色粉末, HR-ESI-MS (high resolution electrospray ionization mass spectrometry, 高分辨电喷雾离子化质谱)显示化合物 1 的准离子峰为[M+H]+ m/z 363.2137 (计算值363.2139), 确定化合物 1 的分子式为C20H34N4O2, 不饱和度为6。 [ α ] D 25-1.5 (c 0.6, CH3OH); 紫外光谱(甲醇) λmax 210nm、271nm; 红外光谱表明化合物 1 结构中存在氨基(3122cm−1)和羰基(1668cm−1)等官能团。1H NMR波谱显示存在一个双键氢质子δH 8.27 (s, H-2), 2个亚甲基氢质子δH 3.67 (m, H-11)和1.29 (m, H-12), 以及2个甲基氢质子δH 3.54 (s, H-8)和0.89 (s, H-24)。综合分析13C NMR (nuclear magnetic resonance spectroscopy, 核磁共振波谱)和DEPT 135 (distortionless enhancement by polarization transfer, 无畸变极化转移增强)波谱数据(表1), 发现化合物 1 有20个碳信号, 包括2个羰基碳δC 155.9 (C-9)和152.5 (C-6), 3个烯烃碳δC 149.2 (C-4)、140.9 (C-2)和108.4 (C-10), 2个甲基碳δC 28.5 (C-8)和14.8 (C-24), 1个亚甲基碳δC 30.5 (C-11)以及1组多重峰叠加的亚甲基碳信号δC 35.4~23.4 (C-12~23)。经过与文献报道的相似化合物的波谱数据进行比对, 现化合物 1 与已经报道化合物茶碱的1H NMR和13C NMR 数据十分相似(何茂群 等, 2014), 区别主要发生在N-CH2 (C-11)侧链上。HR-ESI-MS谱显示2个特征离子峰[M+H]+ m/z 363.2137和181.0721 (茶碱骨架相对分子量), 差值恰为13个亚甲基的相对分子量。从HMBC谱(hetero-nuclear multiple bond correlation, 异核多键相关谱)(图2)中可以获得4个关键相关信号, 分别为H-2 (δH 8.27)与C-4 (δC 149.2)和C-10 (δC 108.4)相关, H-8 (δH 3.54)与C-6 (δC 152.5)和C-9 (δC 155.9)相关, H-11 (δH 3.67)与C-4 (δC 149.2)和C-6 (δC 152.5)相关, H-12 (δH 1.29)与C-11 (δC 30.5)相关。从1H-1H COSY谱(1H-1H correlation spectroscopy, 1H-1H关联谱)(图2), 观察到H-11 (δH 3.67)与H-12 (δH 1.29)相关。可以确定N-CH2 (C-11)的1个氢质子被含有13个碳的直链脂肪烷烃取代。因此, 可确定化合物 1 的结构, 命名为 alkalgoniopora A。
表1 化合物1和2的1H (500MHz)和13C (125MHz) NMR数据

Tab. 1 1H (500 MHz) and 13C (125 MHz) NMR Data of Compounds 1 and 2

No. 1 (Pyridine-d5) 2 (CDCl3)
δH (Mult, J in Hz) δC (Mult) δH (Mult, J in Hz) δC (Mult)
2 8.27, s, 1H 140.9, CH 8.01, s, 1H 140.4, CH
4 - 149.2, C - 148.1, C
6 - 152.5, C - 151.4, C
8 3.54, s, 3H 28.5, CH3 3.23, s, 3H 27.4, CH3
9 - 155.9, C - 154.4, C
10 - 108.4, C - 106.4, C
11 3.67, m, 2H 30.5, CH2 3.43, m, 3H 29.4, CH3
12 1.29, m, 2H 23.4, CH2 - -
13~23 1.41~1.13, m, 20H 35~23 [CH2]10 - -
24 0.89, s, 3H 14.8, CH3 - -

注: -表示无数据

图2 化合物1的关键HMBC和1H-1H COSY相关

Fig. 2 The key HMBC and 1H-1H COSY correlation of compound 1

化合物 2: 白色粉末, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δH: 8.01 (s, H-2), 3.43 (s, H-11), 3.23 (s, H-8); 13C NMR (125MHz, DMSO-d6) δC: 154.4 (C, C-9), 151.4 (C, C-6), 148.1 (C, C-4), 140.4 (CH, C-2), 106.4 (C, C-10), 29.4 (CH3, C-11), 27.4 (CH3, C-8)。以上数据与文献(何茂群 等, 2014)报道基本一致, 确定化合物 2 为茶碱。
化合物3: 白色粉末, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δH: 7.69 (s, H-6), 6.16 (t, J=6.9Hz, H-1'), 5.22 (s, H-7'), 5.01 (s, H-6'), 4.23 (s, H-3'), 3.75 (d, J=3.2Hz, H-4'), 3.56 (m, H-5'), 2.06 (dd, J=13.1, 6.0Hz, H-2'), 1.77 (s, H-7); 13C NMR (125MHz, DMSO-d6) δC: 163.6 (C, C-2), 150.4 (C, C-4), 136.0 (CH, C-6), 109.3 (C, C-5), 129.0 (CH, C-6), 87.2 (CH, C-1'), 83.7 (CH, C-4'), 70.3 (CH, C-3'), 61.3 (CH2, C-5'), 12.2 (CH3, C-7)。以上数据与文献(季宇彬 等, 2008)报道基本一致, 确定化合物 3 为胸腺嘧啶脱氧核糖核苷。
化合物 4: 白色粉末, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δH: 7.38 (d, J=7.6Hz, H-6), 5.44 (d, J=7.6Hz, H-5); 13C NMR (125MHz, DMSO-d6) δC: 164.2 (C, C-4), 151.4 (C, C-2), 142.1 (CH, C-6), 100.1 (C, C-5)。以上数据与文献(高锦明 等, 2001)报道基本一致, 确定化合物 4 为尿嘧啶。
化合物 5: 白色粉末, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δH: 10.79 (d, J=183.8Hz, H-1), 7.24 (d, J=1.1Hz, H-6), 1.72 (d, J=0.9Hz, H-7); 13C NMR (125MHz, DMSO-d6) δC: 164.9 (C, C-4), 151.4 (C, C-2), 137.7 (CH, C-6), 107.6 (C, C-5), 11.7 (CH3, C-7)。以上数据与文献(谭雁鸿 等, 2019)报道基本一致, 确定化合物 5 为胸腺嘧啶。
化合物 6: 白色粉末, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δH: 5.79 (m, H-20), 5.35 (m, H-6), 4.99 (d, J=13.7Hz, H-21), 3.74 (s, H-3), 2.23 (t, H-4), 2.07 (d, J=17.2Hz, H-4), 2.01 (m, H-17), 1.84 (m, H-2a), 1.62 (m, H-2b), 1.32 (m, H-11a), 1.55 (m, H-11b), 1.81 (m, H-1a), 1.06 (m, H-1b), 1.85 (m, H-7a), 1.60 (m, H-7b), 1.66 (m, H-15a), 1.54 (m, H-15b), 1.75 (m, H-12a), 1.14 (m, H-12b), 1.60 (m, H-16a), 1.53 (m, H-16b), 1.58 (m, H-8), 1.33 (m, H-9), 1.29 (s, H-19), 1.15 (s, H-14), 0.69 (s, H-18); 13C NMR (125MHz, DMSO-d6) δC: 140.7 (CH, C-20), 139.6 (C, C-5), 122.4 (CH, C-6), 115.2 (CH2, C-21), 71.3 (CH, C-3), 56.8 (CH, C-14), 55.8 (CH, C-17), 50.6 (CH, C-9), 44.6 (C, C-13), 41.3 (CH2, C-4), 38.5 (CH2, C-1), 38.4 (C, C-10), 36.8 (CH, C-8), 36.7 (CH2, C-2), 32.7 (CH2, C-2), 31.2 (CH2, C-7), 28.1 (CH2, C-16), 25.7 (CH2, C-15), 22.2 (CH2, C-11), 13.3 (CH3, C-18), 11.2 (CH3, C-19)。以上数据与文献(Dawe et al, 1987; Ioannou et al, 2008)报道基本一致, 确定化合物 6 为pregna-5,20-dien-3β-ol。
化合物 7: 白色粉末, 1H NMR (500MHz, CD3OD) δH: 7.26 (t, J=7.4Hz, H-3), 7.26 (t, J=7.4Hz, H-5), 7.21 (d, J=7.0Hz, H-2), 7.21 (d, J=7.0Hz, H-6), 7.16 (t, J=7.2Hz, H-4), 2.90 (t, J=7.7Hz, H-7), 2.59 (t, J=7.7Hz, H-8); 13C NMR (125MHz, CD3OD) δC: 176.7 (C, C-9), 142.1 (C, C-1), 129.4 (CH, C-3), 129.4 (CH, C-5), 129.2 (CH, C-2), 129.2 (CH, C-6), 127.1 (CH, C-4), 36.7 (CH2, C-8), 32.0(CH2, C-7)。以上数据与文献(Nigora et al, 2021)报道基本一致, 确定化合物 7 为cinnamic acid。
化合物 8: 白色粉末, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δH: 7.33 (d, J=1.8Hz, H-2), 7.28 (dd, J=8.2, 1.8Hz, H-6), 6.77 (d, J=8.2Hz, H-5); 13C NMR (125MHz, DMSO-d6) δC: 167.3 (COOH, C-6), 149.9 (C, C-4), 144.8 (C, C-3), 121.8 (C, C-1), 121.6 (CH, C-6), 116.5 (CH, C-2), 115.1 (CH, C-5)。以上数据与文献(王晓岚 等, 2008)报道基本一致, 确定化合物 8 为原儿茶酸。

2.2 非小细胞肺癌A549细胞毒活性测试

采用CCK-8法测试化合物对非小细胞肺癌A549细胞增殖抑制活性。结果显示: 化合物 1、2和6对非小细胞肺癌A549细胞的增殖有较弱的抑制活性, 阳性对照顺铂有显著抑制非小细胞肺癌A549细胞活性, IC50 为58.17µmol·L-1 (图3)。
图3 化合物1、2和6对A549细胞的抗增殖作用

Fig. 3 Antiproliferative efficacy induction of compounds 1, 2 and 6

3 结论

本研究对采自广西北部湾斜阳岛海域的柱状角孔珊瑚(G. columna)水螅体进行次级代谢产物化学研究, 采用多种现代分离方法获得了8个化合物, 包括1个新化合物生物碱1和7个已知化合物2~8, 分别为alkalgoniopora A (1), 茶碱 (2), 胸腺嘧啶脱氧核糖核苷 (3), 尿嘧啶 (4), 胸腺嘧啶(5), pregna-5,20-dien-3β-ol (6), cinnamic acid (7)和原儿茶酸 (8)。8个化合物均为首次从柱状角孔珊瑚水螅体中分离得到。目前, NSCLC约占所有肺癌病例的85%, 其5年生存率低至20%。靶向药物和免疫疗法单独或联合其他疗法已成为NSCLC的主要治疗方法(Bedard et al, 2020)。因此, 开发效率更高的创新分子靶向药物迫在眉睫。经初步测试, 化合物1、2和6对NSCLC增殖有较弱的抑制活性, 其余化合物对NSCLC增殖无明显抑制活性。

参考文献

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高锦明, 沈杰, 杨雪, 等, 2001. 黄白红菇的化学成分[J]. 云南植物研究, 23(3): 385-393.

GAO JINMING, SHEN JIE, YANG XUE, et al, 2001. The constituents of Russula ochroleuca basidiomycetes[J]. Acta Botanica Yunnanica, 23(3): 385-393 (in Chinese with English abstract).

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高亚欣, 王昊, 戴好富, 等, 2023. 西沙短指软珊瑚Sinularia flexibilis中具有肿瘤细胞毒活性的甾体化合物[J]. 热带海洋学报, 42(5): 56-63.

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